Στις πηγές χαρακτηρίζεται ως πόλις και παρουσιάζεται δίπλα σε μία περιοχή ιδιαίτερα πυκνοκατοικημένη, κατειλημμένη από σημαντικό αριθμό χωριών και κωμοπόλεων. Η Ξάνθεια αποτέλεσε στο εξής μία πόλη-φρούριο που βρισκόταν στο κέντρο σημαντικού αριθμού χωριών και άλλων συγκεντρώσεων και αποτελούσε το φυσικό σημείο άμυνας και προσανατολισμού τους.
Η Ξάνθη καταλήφθηκε από τους Οθωμανούς το 1375. Στο τέλος του 14ου αιώνα αρχίζει ο εποικισμός της περιοχής με μουσουλμάνους και ο εξισλαμισμός των ορεινών περιοχών του νομού. Στα μέσα του 17ού αιώνα η Ξάνθη περιγράφεται αναλυτικά από τον Οθωμανό περιηγητή Εβλιγιά Τσελεμπή.
Κατά την Ελληνική Επανάσταση του 1821 η Θράκη δε μένει αμέτοχη. Οι Ξανθιώτες συμμετείχαν στων αγώνα για την ανεξαρτησία με κυριότερο οπλαρχηγό τον καπετάν Γεώργιο Δημητρίου. Η επανάσταση εδώ ωστόσο γρήγορα καταπνίγεται, αφού η Θράκη βρισκόταν κοντά στο κέντρο της δύναμης των Οθωμανών.
